ATF6α induziert die XBP1-unabhängige Expansion des endoplasmatischen Retikulums

Es besteht eine Verbindung zwischen der Biogenese des endoplasmatischen Retikulums (ER) und der unentfaltetet-Proteinantwort (UPR), einem komplexen Satz von Signalmechanismen, die durch erhöhte Anforderungen an die Proteinauf vakuumkapazität des ER ausgelöst werden. Der UPR-transkriptionelle Aktivator X-Box-Bindungsprotein 1 (XBP1) reguliert die Expression von Proteinen, die im gesamten sekretorischen Weg funktionieren, und ist notwendig für die Entwicklung eines expansiven ER-Netzwerks. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Überexpression von XBP1(S), der aktiven Form von XBP1, die durch UPR-vermittelte Spleisung von Xbp1-mRNA erzeugt wird, die Aktivität des Cytidin-DIPHOSPHOCHOLIN (CDP-Cholin) Weges zur Biosynthese von Phosphatidylcholin (PtdCho) steigert und die ER-Biogenese induziert. Ein weiterer UPR-transkriptioneller Aktivator, der aktivierende Transkriptionsfaktor 6alpha (ATF6alpha), reguliert hauptsächlich die Expression von ER-residenten Proteinen, die an der Reifung und dem Abbau von ER-Protein-Clienten beteiligt sind. Hier zeigen wir, dass die erzwungene Expression einer konstitutiv aktiven Form von ATF6alpha die ER-Expansion vorantreibt und dies in Abwesenheit von XBP1(S) tun kann. Die Überexpression von aktivem ATF6alpha induziert die PtdCho-Biosynthese und moduliert den CDP-Cholin-Weg anders als die erzwungene Expression von XBP1(S). Diese Daten weisen darauf hin, dass ATF6alpha und XBP1(S) die Fähigkeit haben, die Lipidbiosynthese und die ER-Expansion durch Mechanismen zu regulieren, die zumindest teilweise unterschiedlich sind. Diese Studien zeigen eine weitere Komplexität in den potenziellen Beziehungen zwischen UPR-Wege, Lipidproduktion und ER-Biogenese.