Die Rolle des CD58-Lokus bei der Multiplen Sklerose

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die mit Demyelinisierung und axonalem Verlust einhergeht. Ein genomweiter Assoziationsscan deutete darauf hin, dass allelische Varianten im CD58-Genbereich, der das kostimulatorische Molekül LFA-3 kodiert, mit dem Risiko, an MS zu erkranken, assoziiert sind. Wir berichten nun über zusätzliche genetische Beweise sowie über die Neunukleotid-Sequenzierung und Feinabstimmung des CD58-Lokus bei Patienten mit MS und Kontrollprobanden. Diese Bemühungen identifizieren eine CD58-Variante, die weitere Beweise für die Assoziation mit MS liefert (P = 1.1 x 10(-6), OR 0.82), und der einzelne Schutzeffekt innerhalb des CD58-Lokus wird durch das Allel rs2300747(G) erfasst. Dieses schützende Allel rs2300747(G) ist mit einer dosisabhängigen Erhöhung der CD58-mRNA-Expression in lymphoblastischen Zelllinien assoziiert (P = 1.1 x 10(-10)) und in mononukleären Zellen des peripheren Blutes von MS-Patienten (P = 0.0037). Dieser schützende Effekt der erhöhten CD58-Expression auf zirkulierende mononukleäre Zellen bei Patienten mit MS wird dadurch unterstützt, dass die CD58-mRNA-Expression bei MS-Patienten während der klinischen Remission höher ist. Funktionale Untersuchungen legen einen potenziellen Mechanismus nahe, bei dem Erhöhungen der CD58-Expression, vermittelt durch das schützende Allel, die Expression des Transkriptionsfaktors FoxP3 durch Aktivierung des CD58-Rezeptors CD2 hochregulieren, was zur verbesserten Funktion von CD4(+)CD25(high) regulatorischen T-Zellen führt, die bei Patienten mit MS defekt sind.