De Novo Design von Peptiden, die auf die EF-Hände von Calmodulin abzielen

Dieser Bericht beschreibt die Anwendung des Konzepts der Umkehrung von Hydropathiemustern für das de novo Design von Peptiden, die auf einen vorbestimmten Ort eines Proteins abzielen. Peptide mit 8 und 12 Aminosäuren wurden konstruiert, wobei die EF-Hände oder die Ca(2+)-koordinierten Stellen von Calmodulin als ihre erwarteten Wechselwirkungspunkte dienten. Diese Peptide, jedoch nicht unrelevante Peptide oder solche mit derselben Aminosäurezusammensetzung, aber einer gemischten Sequenz, interagierten mit den beiden carboxyl-terminalen Ca(2+)-Bindungsstellen von Calmodulin sowie mit den EF-Händen von Troponin C. Die Wechselwirkungen führten zu einer konformationellen Änderung, wodurch der 8-Mer-Peptid-Calmodulin-Komplex Phosphodiesterase in Abwesenheit von Ca(2+) aktivieren konnte. Im Gegensatz dazu aktivierte der 12-Mer-Peptid-Calmodulin-Komplex die Phosphodiesterase nicht, sondern hemmte vielmehr die Aktivierung durch Ca(2+). Diese Hemmung konnte durch hohe Ca(2+)-Konzentrationen überwunden werden. Somit scheint es, dass das vorgenannte Konzept genutzt werden kann, um peptidische Agonisten und Antagonisten zu erstellen, die auf vorbestimmte Stellen in Proteinen wie Calmodulin abzielen.