Albumin-defiziente Mausmodelle zur Untersuchung des Metabolismus von humanem Albumin und der Pharmakokinetik von albuminbasierten Arzneimitteln

Serumalbumin ist der Hauptfaktor für den kolloidosmotischen Druck im Blut und fungiert als Depot und Verteiler für Verbindungen, einschließlich Arzneimitteln. Bei Menschen weist Serumalbumin eine ungewöhnlich lange Halbwertszeit auf, hauptsächlich aufgrund des Schutzes vor Katabolismus durch das neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn)-vermittelte Recycling. Diese Eigenschaften machen Albumin zu einem attraktiven Überträger von therapeutisch aktiven Verbindungen. Die pharmazeutische Forschung und Entwicklung von albuminbasierten Therapeutika wurde jedoch durch das Fehlen geeigneter präklinischer Tiermodelle behindert. Um dies zu überwinden, haben wir das erste Mausmodell mit einer genetischen Albumin-Defizienz entwickelt und beschreiben dessen Eingliederung in ein bestehendes humanisiertes FcRn-Mausmodell, B6.Cg-Fcgrt(tm1Dcr) Tg(FCGRT)32Dcr/DcrJ (Tg32). Albumin-defiziente Stämme (Alb(-/-)) wurden durch TALEN-vermittelte Unterbrechung des Albumin (Alb)-Gens direkt in befruchteten Eizellen, die von Tg32-Mäusen und deren nicht-transgenen Hintergrundkontrolle, C57BL/6J (B6), stammen, erstellt. Die resultierenden Alb(-/-)-Stämme sind analbuminemisch, aber gesund. Die intravenöse Verabreichung von humanem Albumin an Tg32-Alb(-/-) mFcRn(-/-) hFcRn(Tg/Tg))-Mäuse führt zu einer bemerkenswert verlängerten Serumhalbwertszeit von humanem Albumin von ∼24 Tagen, vergleichbar mit der bei Menschen gefundenen und im Gegensatz zu Halbwertszeiten von 2,6-5,8 d, die in B6, B6-Alb(-/-) und Tg32-Stämmen beobachtet wurden. Dieser auffällige Anstieg kann durch das Fehlen von konkurrierendem endogenem Mausalbumin und das Vorhandensein eines aktiven humanen FcRn erklärt werden. Diese neuartigen albumin-defizienten Modelle bieten einzigartige Werkzeuge zur Untersuchung der Biologie und Pathobiologie von Serumalbumin und sind geeignetere Rattenersatzmodelle zur Bewertung der Pharmakokinetik von humanem Serumalbumin und albuminbasierten Verbindungen.