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Die Progression von Vorläuferläsionen des Pankreaskrebses, einschließlich der pankreatischen intraepithelialen Neoplasie und der intraduktalen papillär-muzinösen Neoplasie (IPMN), zur invasiven Erkrankung ist durch eine schrittweise Ansammlung genetischer Änderungen gekennzeichnet. Es bleibt jedoch unklar, ob zusätzliche Veränderungen erforderlich sind, damit hochgradige Neoplasien zum invasiven Pankreaskarzinom fortschreiten. Wir verglichen die genomischen Profile von paaren nicht-invasiver und invasiver Karzinomgewebe, die von Patienten mit IPMN gesammelt wurden. Wir zeigen, dass die Häufigkeit genomischer Kopienzahlabweichungen während der Invasion signifikant zunahm und der Verlust von 8p11.22-ter häufiger mit invasivem Gewebe assoziiert war. Die Expressionsprofilierung in Pankreaskrebszelllinien mit und ohne 8p11.22-ter zeigte, dass DUSP4, eine MAPK-Phosphatase, signifikant in Zellen herunterreguliert war, die 8p11.22-ter fehlten sowie in invasiven Karzinomen aufgrund genomischen Verlusts. Die Wiederherstellung der DUSP4-Expression in Pankreaskrebszellen unterdrückte signifikant Invasivität und Anoikis-Resistenz über die Inaktivierung von ERK. Dementsprechend fanden wir heraus, dass die Blockade der ERK-Signalgebung durch MEK-Inhibition in einem orthotopischen Xenotransplantatmodell effektiv war und das Überleben signifikant verlängerte. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse einen genetischen Mechanismus, durch den pankreatische Vorläuferläsionen zu invasiven Karzinomen fortschreiten, und heben DUSP4 als einen neuartigen Invasionsunterdrücker hervor, der therapeutisch durch die Manipulation der ERK-Signalgebung genutzt werden kann. Cancer Res; 76(9); 2612-25. ©2016 AACR.
Hijiya et al. (Thu,) haben diese Frage untersucht.