Proteasomdysfunktion bei Kardiomyopathien

Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) spielt eine entscheidende Rolle bei der Entfernung unerwünschter intrazellulärer Proteine und ist an der Qualitätskontrolle von Proteinen, der Signalgebung und dem Zelltod beteiligt. Da das Herz ständig metabolischem und mechanischem Stress ausgesetzt ist, spielt das Proteasom eine besonders wichtige Rolle im Herzen, und eine Proteasomdysfunktion wurde als ursächlicher Faktor bei Herzfunktionsstörungen vorgeschlagen. Eine Proteasombeeinträchtigung wurde bei Kardiomyopathien, Herzinsuffizienz, myokardialer Ischämie und Hypertrophie nachgewiesen. Die Hemmung des Proteasoms reicht ebenfalls aus, um bei gesunden Schweinen eine Herzfunktionsstörung zu verursachen, und Patienten, die einen Proteasomhemmer zur Krebstherapie verwenden, haben eine höhere Inzidenz von Herzinsuffizienz. In diesem Themenüberblick diskutieren wir die experimentellen Daten, die darauf hindeuten, dass UPS-Dysfunktion ein gemeinsames Merkmal von Kardiomyopathien ist, mit einem Schwerpunkt auf der hypertrophen Kardiomyopathie, die durch sarkomere Mutationen verursacht wird. Wir schlagen auch mögliche Mechanismen vor, durch die Kardiomyopathie-verursachende Mutationen zu einer Proteasombeeinträchtigung führen können, wie verändertes Kalziumhandling und erhöhten oxidativen Stress aufgrund mitochondrialer Dysfunktion.