BTKC481S-vermittelte Resistenz gegen Ibrutinib bei chronischer lymphatischer Leukämie

Ziel Die therapeutische Zielrichtung von Bruton-Tyrosinkinase (BTK) mit Ibrutinib bei chronischer lymphatischer Leukämie hat zu einem Paradigmenwechsel in der Therapie geführt, und Rückfälle waren mit der aktuellen Nachbeobachtung unüblich. Erworbenen Mutationen in BTK und PLCG2 können Rückfälle verursachen, aber Daten zur Prävalenz und zum natürlichen Verlauf dieser Mutationen sind begrenzt. Patienten und Methoden Patienten, die in vier aufeinanderfolgenden Studien zu Ibrutinib eingeschlossen wurden, wurden in diese Analysen einbezogen. Die tiefe Sequenzierung für BTK und PLCG2 wurde retrospektiv bei Patienten durchgeführt, die einen Rückfall erlitten haben, und prospektiv bei einer Screening-Population. Ergebnisse Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 3,4 Jahren liegt die geschätzte kumulative Inzidenz der Progression nach 4 Jahren bei 19% (95% CI, 14% bis 24%). Die Baseline-karyotypische Komplexität, das Vorhandensein von del(17)(p13.1) und ein Alter von weniger als 65 Jahren waren Risikofaktoren für die Progression. Unter den Patienten, die einen Rückfall erlitten haben, wurden bei 85% (95% CI, 71% bis 94%) erworbene Mutationen von BTK oder PLCG2 gefunden, und diese Mutationen wurden im geschätzten Median 9,3 Monate (95% CI, 7,6 bis 11,7 Monate) vor dem Rückfall nachgewiesen. Von einer Gruppe von 112 prospektiv untersuchten Patienten erlitten acht Patienten einen Rückfall, und alle diese Patienten hatten erworbene Resistenzmutationen vor dem Rückfall. Eine Resistenzmutation wurde zusätzlich bei acht Patienten nachgewiesen, die die Kriterien für einen klinischen Rückfall noch nicht erfüllt haben. Schlussfolgerung Der Rückfall der chronischen lymphatischen Leukämie nach Ibrutinib ist ein Thema von zunehmender klinischer Bedeutung. Wir zeigen, dass Mutationen in BTK und PLCG2 früh auftreten und das Potenzial haben, als Biomarker für zukünftige Rückfälle verwendet zu werden, was eine Möglichkeit für Interventionen nahelegt.