Kleine Biologika des Tumornekrosefaktor-Rezeptors hemmen die Tumornekrosefaktor-p38-Signalachse und Entzündungen

Zusammenfassung Trotz der Fortschritte in der anti-TNF-Therapie bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis bleibt die Krankheitslast hoch. Ein 11-Mer TNF-Peptid, TNF 70–80, ist bekannt dafür, selektive funktionelle Antworten im Vergleich zur elterlichen TNF-Molekül zu stimulieren. Hier zeigen wir, dass TNF 70–80 an den TNF-Rezeptor bindet und die p38 MAP-Kinase über den TNF-Rezeptor-assoziierten Faktor 2 aktiviert. Durch die Verwendung verkürzter TNFR-Mutanten identifizieren wir die Sequenz im TNFRI, die die p38-Aktivierung durch TNF 70–80 ermöglicht. Peptide mit dieser TNFRI-Sequenz, wie z.B. TNFRI 206–211, binden an TNF und hemmen die durch TNF induzierte p38-Aktivierung, den respiratorischen Burst, die Zytokinproduktion und die Expression von Adhäsionsrezeptoren, jedoch nicht den durch F-Met-Leu-Phe induzierten respiratorischen Burst in Neutrophilen. TNFRI 206–211 verhindert nicht die TNF-Bindung an TNFRI oder die TNF-induzierte Stimulation von ERK, JNK und NF-κB. TNFRI 206–211 hemmt die durch bakterielle Lipopolysaccharide induzierte Peritonitis, die durch Carrageenan induzierte und die durch Antigen induzierte Pfotenentzündung sowie die durch respiratorisches Synzytialvirus induzierte Lungenentzündung bei Mäusen. Unsere Ergebnisse deuten auf einen Ansatz zur gezielten Therapie des TNF-p38-Weges zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen hin.