Der mitochondriale entfaltete Proteinantwort-Transkriptionsfaktor ATFS-1 fördert die Langlebigkeit in einem langlebigen mitochondrialen Mutanten durch Aktivierung von Stressantwortwegen

HINTERGRUND: Die mitochondriale entfaltete Proteinantwort (mitoUPR) ist ein Stressantwortweg, der durch die Störung der Proteostasis in den Mitochondrien aktiviert wird. Dieser Weg wurde vorgeschlagen, um die Lebensdauer zu beeinflussen, wobei Studien nahelegen, dass die Aktivierung der mitoUPR komplexe Effekte auf die Langlebigkeit hat. ERGEBNISSE: Hier untersuchten wir den Beitrag der mitoUPR zum Überleben und zur Lebensdauer dreier langlebiger mitochondrialer Mutanten in Caenorhabditis elegans, indem wir die Spiegel von ATFS-1, dem zentralen Transkriptionsfaktor, der die mitoUPR vermittelt, modifizierten. Wir fanden heraus, dass clk-1-, isp-1- und nuo-6-Würmer alle eine ATFS-1-abhängige Aktivierung der mitoUPR aufweisen. Während der Verlust von atfs-1 während des Erwachsenenlebens die Lebensdauer in keiner dieser Stämme beeinflusst, verhindert der Mangel an atfs-1 während der Entwicklung, dass clk-1- und isp-1-Würmer das Erwachsenenalter erreichen, und reduziert die Lebensdauer der nuo-6-Mutanten. Bei der Untersuchung des Mechanismus, durch den die Deletion von atfs-1 die Lebensdauer von nuo-6 auf den Wildtyp zurückführt, stellen wir fest, dass viele der transkriptionalen Veränderungen, die bei nuo-6-Würmern vorhanden sind, durch ATFS-1 vermittelt werden. Gene, die eine ATFS-1-abhängige Hochregulation in nuo-6-Würmern aufweisen, sind angereichert für Transkripte, die in der Stressantwort und im Stoffwechsel fungieren. In Übereinstimmung mit dieser Erkenntnis hebt der Verlust von atfs-1 die verbesserte Stressresistenz auf, die bei nuo-6-Mutanten beobachtet wird, und verhindert die Hochregulation mehrerer Stressantwortwege, einschließlich der HIF-1-vermittelten Hypoxiereaktion, der SKN-1-vermittelten oxidativen Stressantwort und der DAF-16-vermittelten Stressantwort. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei dem langlebigen mitochondralen Mutanten nuo-6 die Aktivierung der mitoUPR atfs-1-abhängige Veränderungen in der Expression von Genen verursacht, die an der Stressantwort und am Stoffwechsel beteiligt sind, was zur verlängerten Langlebigkeit beiträgt, die in diesem Mutanten beobachtet wird. Diese Arbeit zeigt, dass die mitoUPR multiple Stressantwortwege modulieren kann und legt nahe, dass sie entscheidend für die Entwicklung und Lebensdauer langlebiger mitochondrialer Mutanten ist.