Calcul de l'affinité de liaison relative des ligands au récepteur : Une approche hybride efficace de perturbation de l'énergie libre à topologie simple et duale dans NAMD

Un protocole hybride efficace à topologie simple et duale est conçu pour le calcul des affinités de liaison relatives des petits ligands à un récepteur. Le protocole a été développé comme une extension du programme de dynamique moléculaire NAMD, qui supporte exclusivement un cadre à double topologie pour les calculs de perturbation de l'énergie libre alchimique relative (FEP). Dans ce protocole, les états finaux alchimiques sont représentés comme deux molécules séparées partageant une sous-structure commune identifiée par le biais d'un mapping structural maximal. Au sein de la sous-structure, une correspondance atome-à-atome est établie, et chaque paire d'atomes correspondants est contraignante holonomiquement pour partager des coordonnées identiques à tout moment durant la simulation. Les forces sont projetées et combinées à chaque étape pour la propagation. Suite à cette formulation, un ensemble de calculs illustratifs de données expérimentales/simulations fiables, incluant les énergies libres de solvatation relatives des petites molécules et les affinités de liaison relatives des composés médicamenteux aux protéines, sont présentés. Pour améliorer l'échantillonnage de la région à double topologie, les calculs FEP ont été effectués dans le cadre d'un schéma de MD d'échange de réplicas soutenu par le module d'algorithme de copies multiples de NAMD, avec des tentatives périodiques d'échange du paramètre de couplage thermodynamique λ entre les états voisins. Les résultats sont cohérents avec les expériences et les références rapportées dans la littérature, soutenant la validité du protocole actuel. En résumé, cette approche hybride à topologie simple et duale combine la simplicité conceptuelle du paradigme à double topologie avec l'efficacité d'échantillonnage avantageuse de l'approche à simple topologie, en faisant une stratégie idéale pour la conception de médicaments in silico à haut débit.