Das Spektrum der mutationalen Einschränkungen quantifiziert durch Variationen in 141.456 Menschen

Genetische Varianten, die protein-codierende Gene inaktivieren, sind eine mächtige Informationsquelle über die phänotypischen Folgen der Genunterbrechung: Gene, die für die Funktion eines Organismus entscheidend sind, werden in natürlichen Populationen von solchen Varianten entbehrt, während nicht essentielle Gene deren Ansammlung tolerieren. Allerdings sind vorhergesagte Verlust-der-Funktion-Varianten angereichert mit Annotationsfehlern und kommen tendenziell in extrem niedrigen Frequenzen vor, sodass ihre Analyse eine sorgfältige Variantenannotation und sehr große Stichprobengrößen erfordert. Hier beschreiben wir die Aggregation von 125.748 Exomen und 15.708 Genomen aus menschlichen Sequenzierungsstudien in der Genome Aggregation Database (gnomAD). Wir identifizieren 443.769 hochzuverlässige vorhergesagte Verlust-der-Funktion-Varianten in dieser Kohorte nach der Filterung von Artefakten, die durch Sequenzierungs- und Annotationsfehler verursacht wurden. Mithilfe eines verbesserten Modells der menschlichen Mutationsraten klassifizieren wir menschliche protein-codierende Gene auf einem Spektrum, das die Toleranz gegenüber Inaktivierung repräsentiert, validieren diese Klassifikation mit Daten von Modellorganismen und konstruierten menschlichen Zellen und zeigen, dass sie verwendet werden kann, um die Entdeckungsleistung von Genen sowohl für häufige als auch für seltene Krankheiten zu verbessern.