Les vésicules extracellulaires dérivées du cerveau de la maladie d'Alzheimer propagent la pathologie tau dans les interneurones

Les vésicules extracellulaires sont hautement transmissibles et jouent des rôles critiques dans la propagation de la pathologie tau, bien que le mécanisme sous-jacent reste insaisissable. Ici, pour la première fois, nous avons caractérisé de manière exhaustive la structure physico-chimique et la fonction pathogène des vésicules extracellulaires dérivées du cerveau humain isolées de la maladie d'Alzheimer, de la maladie d'Alzheimer prodromique et de cas de témoins non déments. Les vésicules extracellulaires de la maladie d'Alzheimer étaient significativement enrichies en oligomères de tau spécifiques à l'épitope par rapport aux vésicules extracellulaires de la maladie d'Alzheimer prodromique ou de contrôle, comme déterminé par blot de point et microscopie à force atomique. Les vésicules extracellulaires de la maladie d'Alzheimer étaient plus efficacement internalisées par les neurones corticaux murins, ainsi que plus efficaces dans le transfert et le mauvais repliement de la tau, que les vésicules extracellulaires de la maladie d'Alzheimer prodromique et de contrôle in vitro. De manière frappante, l'inoculation de vésicules extracellulaires de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie d'Alzheimer prodromique contenant seulement 300 pg de tau dans la couche moléculaire externe du gyrus denté de souris C57BL/6 âgées de 18 mois a abouti à l'accumulation de tau anormalement phosphorylé dans l'hippocampe en 4,5 mois, tandis que l'inoculation d'une quantité égale de tau provenant de vésicules extracellulaires de contrôle, d'oligomères de tau isolés ou de fibrilles du même donneur de la maladie d'Alzheimer montrait peu de pathologie tau. De plus, les vésicules extracellulaires de la maladie d'Alzheimer induisaient le mauvais repliement de la tau endogène sous des formes oligomériques et insolubles dans le sarkosyl dans la région hippocampique. De manière inattendue, la tau phosphorylée s'accumulait principalement dans les interneurones GABAergiques à décarboxylase de l'acide glutamique 67 (GAD67) et, dans une moindre mesure, dans les cellules moussues excitatrices positives au récepteur de glutamate 2/3, montrant une propagation préférentielle de la tau médiée par les vésicules extracellulaires dans les interneurones GABAergiques. Les enregistrements de patch clamp de cellules pyramidales CA1 ont montré une réduction significative de l'amplitude des courants post-synaptiques inhibiteurs spontanés. Cela était accompagné de réductions des neurones c-fos+ GAD67+ et des points neuronaux GAD67+ entourant les neurones pyramidaux dans la région CA1, confirmant une transmission GABAergique réduite dans cette région. Notre étude propose un nouveau mécanisme pour la propagation de la tau dans les interneurones GABAergiques hippocampiques via des vésicules extracellulaires dérivées du cerveau et leur dysfonction neuronale subséquente.