La phosphoprotéomique résolue dans le temps révèle des modèles de signalisation dépendants de SHP2, réactifs aux structures et à la catalyse.

SHP2 est une protéine phosphatase tyrosine qui normalise le potentiel de signalisation intracellulaire par les facteurs de croissance, les récepteurs d'antigènes et certains cytokines, mais qui est souvent mutée dans le cancer humain. Ici, nous examinons le rôle de SHP2 dans les réponses des cellules cancéreuses du sein à l'EGF en surveillant la dynamique du phosphoprotéome lorsque SHP2 est inhibé allostériquement par SHP099. La dynamique de l'abondance de phosphotyrosine à plus de 400 résidus de tyrosine révèle six signatures de réponse distinctes après le traitement et l'élimination de SHP099. Fait remarquable, en plus des nouveaux sites de substrat identifiés sur des protéines telles que l'occludine, ARHGAP35 et PLCγ2, une autre classe de sites montre une abondance de phosphotyrosine réduite lors de l'inhibition de SHP2. Les sites de réduction de l'abondance phospho sont enrichis sur des protéines avec deux résidus de phosphotyrosine à proximité, qui peuvent être directement protégés de la déphosphorylation par les domaines SH2 appariés de SHP2 lui-même. Ces découvertes mettent en lumière les rôles distincts des activités de structure et catalytiques de SHP2 dans la réalisation d'une réponse de signalisation transmembranaire.