Erregungstoxizität, Calcium und Mitochondrien: eine Triade der synaptischen Neurodegeneration

Glutamat ist der am häufigsten engagierte Neurotransmitter im zentralen Nervensystem von Säugetieren und wirkt, um erregende Neurotransmission zu vermitteln. Hohe Level an glutamatergischer Eingabe lösen jedoch Erregungstoxizität aus, die zum neuronalen Zelltod nach akuten Gehirnverletzungen wie Schlaganfall und Trauma beiträgt. Während erregungstoxischer Zelltod auch in einigen Modellen neurodegenerativer Erkrankungen eine Rolle spielt, bleibt die Rolle des akuten apoptotischen Zelltods im Kontext chronischer Neurodegeneration umstritten. Dennoch ist klar, dass erregende synaptische Dysregulation zur Neurodegeneration beiträgt, wie die schützenden Effekte partieller N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonisten zeigen. Hier überprüfen wir die Beweise für subletale erregende Verletzungen in Bezug auf Neurodegeneration, die mit der Parkinson-Krankheit, der Alzheimer-Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose und der Huntington-Krankheit assoziiert sind. Im Gegensatz zur klassischen Erregungstoxizität deuten neue Beweise darauf hin, dass die Dysregulation der mitochondrialen Calciumverarbeitung in der erregenden postsynaptischen Neurodegeneration eine Rolle spielt. Wir diskutieren die Mechanismen, die die mitochondriale Calciumaufnahme und -freisetzung regulieren, den Einfluss von LRRK2, PINK1, Parkin, Beta-Amyloid und Glukozerebrosidase auf mitochondriale Calciumtransporter sowie die Rolle des autophagischen mitochondrialen Verlusts bei der axodendritischen Schrumpfung. Schließlich diskutieren wir Strategien zur Normalisierung des Flusses von Calcium in und aus der mitochondrialen Matrix, um so die mitochondriale Calciumtoxizität und den erregungstoxischen dendritischen Verlust zu verhindern. Während die Mechanismen, die der erhöhten Aufnahme oder verringerter Freisetzung von mitochondrialem Calcium zugrunde liegen, in verschiedenen Modellsystemen variieren, kann eine gemeinsame Reihe von Strategien zur Normalisierung des mitochondrialen Calciumflusses eine erregende mitochondriale Toxizität verhindern und neuroprotektiv in mehreren Krankheitskontexten sein.