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Ein zentraler Bestandteil des Kalzium (Ca2+)-Signalisierungswerkzeugs in Zellen ist der Inositol 1,4,5-Triphosphat (IP3) Rezeptor (IP3R), der die Ca2+-Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum (ER) vermittelt und die zytoplasmatischen und organellaren Ca2+-Konzentrationen steuert. IP3Rs werden durch IP3 und Ca2+ ko-aktiviert, bei hohen Konzentrationen von Ca2+ gehemmt und durch ATP potenziert. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind jedoch unklar. Hier berichten wir über Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) Strukturen des menschlichen Typ-3 IP3R, die aus einem einzigen Datensatz in mehreren Gating-Konformationen gewonnen wurden: IP3-ATP-gebundene präaktive Zustände mit geschlossenen Kanälen, IP3-ATP-Ca2+-gebundener aktiver Zustand mit einem geöffneten Kanal und IP3-ATP-Ca2+-gebundener inaktiver Zustand mit einem geschlossenen Kanal. Die Strukturen zeigen, wie IP3-induzierte konformationsänderungen den Rezeptor für die Aktivierung durch Ca2+ vorbereiten, wie die Ca2+-Bindung zur Kanalöffnung führt und wie ATP die Aktivität moduliert, was Einblicke in die lange gesuchten Fragen zum molekularen Mechanismus hinter der Rezeptoraktivierung und Gating bietet.
Schmitz et al. (Do,) untersuchten diese Frage.
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