Le contrôle de DCAF15 sur la dynamique de la cohésine soutient la leucémie myéloïde aiguë

Le complexe E3 ligase ubiquitine CRL4-DCAF15 est ciblé par des colles moléculaires aryl-sulfamidées, entraînant le recrutement de néo-substrats, l’ubiquitination et la dégradation protéasomale. Cependant, la fonction physiologique de DCAF15 reste inconnue. En utilisant une approche de dépistage génétique axée sur les domaines, nous révélons que DCAF15 est une dépendance biaisée pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA). La perte de DCAF15 entraîne la suppression de la LMA par une intégrité compromise de la fourche de réplication et une accumulation conséquente de dommages à l’ADN. En conséquence, la perte de DCAF15 sensibilise la LMA aux thérapeutiques induisant un stress réplicatif. Mécaniquement, nous découvrons que DCAF15 interagit directement avec la protéine SMC1A du complexe de cohésine et déstabilise les facteurs régulateurs de la cohésine PDS5A et CDCA5. La perte de PDS5A et l’élimination de CDCA5 empêchent l’acétylation de la cohésine sur la chromatine, entraînant une extrusion incontrôlée de boucles chromatiques, une réplication de l’ADN défectueuse et une apoptose. Collectivement, nos résultats révèlent une fonction endogène et autonome des cellules de DCAF15 dans le soutien de la prolifération de la LMA par le contrôle post-traductionnel de la dynamique de la cohésine.