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L'hépatoblastome, le cancer du foie pédiatrique le plus répandu, présente presque toujours une mutation CTNNB1 activant WNT, mais montre une hétérogénéité moléculaire notoire. Pour caractériser cette hétérogénéité et identifier de nouvelles thérapies ciblées, nous réalisons une analyse complète des hépatoblastomes et des organoïdes dérivés de tumeurs en utilisant le séquençage ARN monocellulaire/ATAC-seq, la transcriptomique spatiale et le profilage médicamenteux à haut débit. Nous identifions deux signatures épithéliales tumorales distinctes : 'fœtale' hépatique et 'embryonale' WNT-haute, affichant des motifs de signalisation WNT divergents. Le groupe fœtal est enrichi en cibles WNT spécifiques au foie, tandis que le groupe embryonal est enrichi en gènes cibles WNT canoniques. L'analyse du réseau régulatoire des gènes révèle un enrichissement des régulons liés aux fonctions hépatiques telles que le métabolisme des acides biliaires, des lipides et des xénobiotiques dans le sous-type fœtal mais pas dans le sous-type embryonal. De plus, le schéma d'expression dichotomique des facteurs de transcription HNF4A et LEF1 permet de faire une distinction claire entre les cellules tumorales fœtales et embryonales. Nous réalisons également un dépistage médicamenteux à haut débit à l'aide d'organoïdes tumoraux dérivés de patients et identifions une sensibilité aux inhibiteurs de HDAC. Intrigant, les organoïdes tumoraux embryonaux et fœtaux sont sensibles aux inhibiteurs de FGFR et d'EGFR, respectivement, indiquant une dépendance à la signalisation EGF/FGF dans la tumorigenèse de l'hépatoblastome. En résumé, nos données révèlent les paysages moléculaires et de sensibilité aux médicaments de l'hépatoblastome et ouvrent la voie au développement de thérapies ciblées.
Kluiver et al. (Mercredi) ont étudié cette question.