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Kolorektalkrebs (CRC) ist hochgradig resistent gegen Ferroptose, was die Anwendung von anti-ferroptotischer Therapie erschwert. Durch Arzneimittel-Screening wurde festgestellt, dass der Histondeacetylase-Inhibitor (HDACi) CRC signifikant für Ferroptose sensibilisiert. Die Kombination von HDACi und Ferroptose-Induktoren unterdrückt synergistisch das Wachstum von CRC sowohl in vivo als auch in vitro. Mechanisch reduziert HDACi das Ferroptose-suppressor-Protein (FSP1), indem es dessen mRNA-Abbau fördert. Es wurde bestätigt, dass HDACi gezielt HDAC1 angreift und die H3K27ac-Modifikation des fetten Masseneinfluss- und Adipositas-assoziierten Gens (FTO) sowie AlkB-Homolog 5, RNA-Demethylase (ALKBH5) fördert, was zu einer signifikanten Aktivierung von FTO und ALKBH5 führt. Die Aktivierung von FTO und ALKBH5 reduziert die N6-Methyladenosin (m6A) Modifikation auf der FSP1-mRNA, was zu deren Abbau führt. Entscheidend ist, dass die Lactylierung von HDAC1K412 für die Regulierung der Ferroptose essentiell ist. Sowohl Vorinostat (SAHA) als auch Trichostatin A (TSA) verringern erheblich die Lactylierung von HDAC1K412 im Vergleich zu anderen HDAC1-Inhibitoren und zeigen einen konsistenten Trend zu einer erhöhten Anfälligkeit für Ferroptose. Zusammenfassend zeigt die Forschung, dass HDACi die Lactylierung von HDAC1K412 verringert, um CRC für Ferroptose zu sensibilisieren und dass die Kombination von HDACi und Ferroptose-Induktoren eine vielversprechende therapeutische Strategie für CRC sein kann.
Yang et al. (Fri,) untersuchten diese Frage.