Ein Amygdala‐Hippocampus‐Kreislauf zur Modulation der Angstvermeidung durch Endocannabinoide

Jüngste Studien zeigen ein therapeutisches Potenzial erhöhter endogener Cannabinoide (eCBs) im Zusammenhang mit Angststörungen, jedoch sind die zugrunde liegenden Hirnkreise weiterhin schwer fassbar. Hier wird beobachtet, dass die optogenetische Hemmung und Aktivierung der glutamatergischen Projektionen der anterioren basolateralen Amygdala (aBLA) zum ventralen Hippocampus (vHPC) respektive die Angstverhaltensweisen verringern und erhöhen. Die Beiträge der eCBs in den aBLA-vHPC-Projektionen zur Angstvermeidung werden dann untersucht, indem drei neu entwickelte, synapsen- und zirkelspezifische, eCB-zielgerichtete Virusstrategien eingesetzt werden, um eine Echtzeitüberwachung der eCB-Freisetzung, die in vivo optogenetische Aktivierung der CB1-Rezeptoren und die CRISPR-Cas9-Gen-Knockdown von Enzymen der eCB-Biosynthese zu ermöglichen. Überrascht wird eine signifikante eCB-Freisetzung an den glutamatergischen Synapsen der aBLA-vHPC während der Angstvermeidung gefunden, was auf hemmende Effekte erhöhter eCBs in den aBLA-vHPC-Projektionen auf die Angstvermeidung hindeutet. Diese Idee wird weiter unterstützt durch Erkenntnisse, dass die spezifische Aktivierung der CB1-Rezeptoren an den aBLA-vHPC-Synapsen die prä-synaptische Glutamatfreisetzung hemmt und die Angstvermeidung reduziert. Im Gegensatz dazu reduziert der spezifische Knockdown von eCB-Biosyntheseenzymen an den aBLA-vHPC-Synapsen die eCB-Spiegel an den glutamatergischen Synapsen der aBLA-vHPC und erhöht die Angstvermeidung. Zudem lindert die Hemmung der glutamatergischen Neuronen im vHPC, die von der aBLA innerviert werden, die Angstvermeidung. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse die sich gegensätzlich auswirkenden Effekte einer erhöhten eCB-Signalgebung in den aBLA-vHPC-Kreisen auf die Angstvermeidung.