Strukturbasierte Einblicke in die TGR5-Aktivierung durch natürliche Verbindungen: Therapiemöglichkeiten und aufkommende Strategien für das Management von Fettleibigkeit

TGR5 hat sich aufgrund seiner regulierenden Rollen bei Energieverbrauch, Glukosehomöostase, Thermogenese und Sekretion von Darmhormonen als vielversprechendes therapeutisches Ziel für Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen herausgestellt. Diese Übersicht fasst die strukturellen Mechanismen der TGR5-Aktivierung zusammen und konzentriert sich auf orthosterische und allosterische Ligandeninteraktionen, die Dynamik des Umschaltmechanismus und die Kopplung an G-Proteine basierend auf Kryo-EM- und Docking-Modellen. Eine Vielzahl bioaktiver natürlicher Verbindungen, darunter oleanolsäure, Curcumin, Betulinsäure, ursolsäure, Quinic-Säure, Obacunon, Nomilin und 5β-Scymnol, wird auf ihre Fähigkeit untersucht, die TGR5-Signalisierung zu modulieren und günstige metabolische Effekte hervorzurufen. Molekulare Docking-Simulationen mit CB-Dock2 und PDB-ID 7BW0 zeigten entscheidende Interaktionen im orthosterischen Bereich, die ihr mechanistisches Potenzial als TGR5-Agonisten unterstützen. Aufkommende Strategien in der TGR5-gesteuerten Arzneimittelentwicklung werden ebenfalls diskutiert, darunter darmrestringierte Agonismus, um gallenkollaterale Nebenwirkungen zu minimieren, verzerrte und allosterische Modulation zur Feinabstimmung der Signalisierungsspezifität sowie KI-gesteuerte Optimierung von Gerüsten natürlicher Produkte. Diese integrierten Einblicke bieten einen strukturellen und pharmakologischen Rahmen für das rationale Design von sicheren und effektiven TGR5-zielgerichteten Therapeutika.