Inhibitoren des Androgenrezeptor-Signalwegs in der Entwicklung zur Therapie von Prostatakrebs

Prostatakrebs (PC), einschließlich kastrationsresistenter Erkrankungen (CRPC), wird weitgehend durch dysregulierte Androgenrezeptor (AR)-Signalgebung getrieben. Während die Androgenentzugstherapie (ADT) in Kombination mit Inhibitoren der nächsten Generation des AR die Überlebensrate verbessert, tritt unvermeidlich eine Resistenz durch Mechanismen wie AR-Amplifikation, Mutationen und Spleißvarianten auf. Darüber hinaus führt die chronische Unterdrückung des AR zu erheblichen metabolischen, muskuloskelettalen und kardiovaskulären Toxizitäten, was den Bedarf an neuartigen Therapien verdeutlicht, die Resistenz überwinden und gleichzeitig systemische Nebenwirkungen minimieren. Diese Übersicht skizziert die entscheidende Rolle der AR-Signalgebung in der PC-Pathogenese und bewertet die klinischen Auswirkungen und Einschränkungen der derzeitigen AR-targeted Therapien. Darüber hinaus untersucht sie aufkommende therapeutische Strategien, die darauf abzielen, die AR-Aktivität zu modulieren, die Androgenbiosynthese zu stören und das AR-Protein selbst abzubauen. Schließlich erkunden wir neuartige Ansätze, die alternative onkogene Signalwege anvisieren, die an Resistenz und Linienplastizität beteiligt sind, mit dem Ziel, effektivere und haltbarere Behandlungsparadigmen voranzutreiben. Neuartige Strategien wie die bipolare Androgentherapie (BAT), selektive Androgenrezeptormodulatoren (SARMs) und AR-Degrader wie PROTACs bieten kontextspezifische oder mechanistisch unterschiedliche Möglichkeiten, der Resistenz gegen traditionelle AR-Antagonisten bei Prostatakrebs entgegenzuwirken. Diese Ansätze, zusammen mit CYP11A1-Inhibitoren und dem Zielen von Resistenzwegen (z.B. PI3K/AKT, EZH2), markieren einen Wandel hin zu personalisierten Therapien, die darauf abzielen, die Wirksamkeit zu verbessern und gleichzeitig die Toxizität zu minimieren.