Zielgerichtete Behandlung der HIF2-gesteuerten Kachexie bei Nierenkrebs

Abstract Nierenkrebs verursacht häufig paraneoplastische Syndrome, einschließlich Hyperkalzämie und Kachexie, aber die zugrunde liegenden Mechanismen sind unvollständig verstanden. Die häufigste Form von Nierenkrebs, das klare Zellkarzinom (ccRCC), wird häufig durch den Verlust des pVHL-Tumorsuppressorproteins und die resultierende Hochregulation des HIF2-Transkriptionsfaktors verursacht. Wir zeigen, dass PTHLH, das sich auf einem ccRCC-Amplikon auf Chromosom 12p befindet, ein direktes HIF2-transkriptionales Ziel in ccRCC ist. Darüber hinaus zeigen wir, dass der erhöhte PTHLH-Ausdruck sowohl notwendig als auch ausreichend für die Induktion von Hyperkalzämie und Kachexie in präklinischen orthotopischen Zelllinien-Tumormodellen ist. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen verbesserten zwei verschiedene allosterische HIF2-Inhibitoren, Belzutifan und NKT2152, schnell Hyperkalzämie und Kachexie bei Patienten mit ccRCC, einschließlich bei einigen, die keine objektive Tumorverkleinerung zeigten. Unsere Ergebnisse unterstützen prospektive klinische Studien, um zu bestimmen, ob HIF2-Inhibitoren nicht nur für die Tumorkontrolle, sondern auch für die Behandlung der krebsassoziierten Kachexie bei Nierenzellkarzinom genutzt werden können.