Perfusion systémique de l'ARN double brin (Rintatolimod) plus IFNa augmente sélectivement l'influx intratumoral des CTL chez les patients atteints de cancer 2701

Résumé La pénétration des cellules T cytotoxiques (CTL) dans les microenvironnements tumoraux (TME) est critique pour l'efficacité clinique des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), des thérapies par cellules T adoptives (ACT) et d'autres immunothérapies. Nos études précliniques montrent qu'un régime modulateur de chimiokines (CKM) combinant des ligands TLR3 et l'IFNa induit de manière synergique une production transitoire de chimiokines attirant les CTL et supprime les attractants de Treg. Le CKM cible également sélectivement les lésions cancéreuses (NFkB-élevé), mais pas les tissus sains, ce qui suggère la faisabilité de son application systémique pour abolir l'hétérogénéité des TME, promouvoir une infiltration uniforme des CTL et une réponse aux immunothérapies. Notre essai pilote NCT03403634 a testé la sécurité et l'efficacité immunologique de l'infusion IV d'IFNa2b (20MU/m2 sur 30 minutes) et d'un ligand TLR3 sélectif (rintatolimod/Ampligen ; 200 mg sur 2,5h), 6 infusions sur 2 semaines, chez des patients atteints de cancer du sein triple négatif métastatique (TNBC). Il a montré une très bonne tolérance, une augmentation moyenne de 10,3 fois des marqueurs de CTL intratumoraux et des signaux préliminaires d'activité clinique (1 réponse objective, survie de 50 % à 4 ans), lorsqu'il est suivi par pembrolizumab. Des augmentations analogues de CTL ont également été observées dans l'étude NCT04081389 (CKM/ chimiothérapie néoadjuvante dans le TNBC) et NCT03403634 (cancer colorectal métastatique au foie). Des études en cours NCT04093323 (tumeurs solides résistantes au PD1), NCT02432378 (cancer de l'ovaire avancé), testent l'efficacité clinique de l'application concomitante du CKM avec le blocage de PD1 et/ou des vaccins DC. Sources de financement Soutenu par des subventions NIH/NCI P01CA234212, P30A016056, P50CA159981, K08CA279766, des subventions NIH/NCATS UL1TR001412, KL2TR001413, R03TR004607, la subvention DOD W81XWH-19-1-0674, la Jacobs Family Foundation, la Rustum Foundation, la Roswell Park Alliance Foundation et les fonds institutionnels de Roswell Park. Catégories de sujets Immunologie tumorale : réponses cellulaires et microenvironnement tumoral (TIME)