OP12Prädiktoren für die Reaktion auf Anti-TNF-Behandlungen bei entzündlichen Darmerkrankungen: Ein registerbasierter Ansatz

Zusammenfassung Hintergrund Bei Patienten mit IBD, die mit einem Anti-TNF (Tumornekrosefaktor) Arzneimittel wie Infliximab oder Adalimumab behandelt werden, erleben zwischen 13-40 % der Patienten eine primäre Non-Response (PNR) und etwa 50 % der Patienten erleben einen späteren sekundären Verlust der Response (LOR).1 Keiner der zuvor präsentierten Biomarker war hinreichend prädiktiv für das Behandlungsergebnis in der klinischen Anwendung,2 und nur wenige genetische Assoziationen sind nach der Metaanalyse signifikant geblieben.3 Viele frühere Studien waren durch kleine Stichprobengrößen begrenzt, daher wollten wir ein Phänotyp für PNR und sekundären LOR zur Anti-TNF-Therapie bei Patienten mit IBD etablieren, indem wir groß angelegte, dänische registerbasierte Daten nutzen, um zahlreiche potenzielle Assoziationen mit der Behandlungsreaktion zu analysieren. Methoden Wir schlossen alle Patienten mit IBD in Dänemark ein, die Infliximab oder Adalimumab als ihre erste biologische Therapie erhielten und die Therapieinduktion abgeschlossen hatten. Ereignisse, die als indikativ für PNR oder LOR angesehen wurden, umfassten die Verschreibung von systemischen Kortikosteroiden, größere IBD-bezogene Operationen oder Krankenhausaufenthalte, keine Reduktion von CRP oder die Notwendigkeit zur Intensivierung der Behandlung oder einem anderen Biologikum. Getestet wurden Variablen auf eine Assoziation mit der Behandlungsreaktion, darunter demografische Informationen, biochemische Proben, gleichzeitige Medikation während der Induktion, Schwere und Verhalten der IBD, genetische Daten und polygenetische Scores. Ergebnisse Insgesamt wurden 14.072 Patienten einbezogen, wobei 19,0 % PNR erlebten, 43,2 % LOR hatten und 37,8 % in Remission blieben. Wir fanden ein erhöhtes Risiko für LOR mit einer längeren Wartezeit auf die biologische Therapie, einen schützenden Effekt der Einnahme eines Immunmodulators während der Induktion, einen schützenden Effekt des männlichen Geschlechts, mehrere Assoziationen mit Basisbiochemischen Proben und einen offensichtlichen genetischen Gradient bei den Behandlungsergebnissen basierend auf den polygenen Score-Verhältnissen. Schließlich präsentieren wir ein Modell mit moderaten Fähigkeiten zur Vorhersage von PNR auf Infliximab (UC AUC: 0,72, CD AUC: 0,74), was es möglicherweise den Klinikern ermöglicht, früher als heute eine Änderung der Behandlungsstrategie einzuleiten. Fazit In dieser Studie präsentieren wir einen großangelegten, registerbasierten Ansatz zur Bestimmung von Assoziationen mit den Behandlungsergebnissen von Anti-TNF bei Patienten mit IBD, einschließlich über 14.000 Patienten in einer bevölkerungsbasierten Kohorte. Wir konnten weit mehr Patienten analysieren als in klinischen Studien möglich, bestätigten zahlreiche zuvor berichtete Assoziationen, präsentierten neuartige biochemische und genetische Assoziationen und zeigten Ergebnisse, die den jüngsten Wechsel von einem Bottom-up- zu einem Top-down-Ansatz bei der Behandlung von IBD unterstützen. Wir glauben, dass unsere Studie die größte bevölkerungsbasierte Analyse von Assoziationen mit der Behandlungsreaktion bei IBD ist, die bisher durchgeführt wurde. Referenzen: 1.Ballesta-López O, Gil-Candel M, Centelles-Oria M, et al. Pharmakogenetik in der Reaktion auf biologische Arzneimittel bei entzündlichen Darmerkrankungen: Eine systematische Übersicht. Int J Mol Sci. 2025;26(4). doi:10.3390/IJMS26041760 2.Stevens TW, Matheeuwsen M, Lönnkvist MH, et al. Systematische Übersicht: prädiktive Biomarker der therapeutischen Reaktion bei entzündlichen Darmerkrankungen – personalisierte Medizin in ihren Anfängen. Aliment Pharmacol Ther. 2018;48(11-12):1213-1231. doi:10.1111/APT.15033, 3.Al-Sofi RF, Bergmann MS, Nielsen CH, Andersen V, Skov L, Loft N. Der Zusammenhang zwischen Genetik und Reaktion auf die Behandlung mit Biologika bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis, rheumatoider Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen: Eine systematische Übersicht und Metaanalyse. Int J Mol Sci. 2024;25(11). doi:10.3390/IJMS25115793 Interessenkonflikt: Lie, Mads: Kein Interessenkonflikt Vestergaard, Marie Vibeke: Kein Interessenkonflikt Asaad, Adam Kamakh: Kein Interessenkonflikt Larsen, Lone: Vortragshonorar von Takeda, Eli Lilly, Abbvie. Aktionär von Novo Nordisk A/S. Beratender Ausschuss für Tillotts, Abbvie, Eli Lilly, Celltrion. Beratung für Eli Lilly. Sazonovs, Aleksejs: Kein Interessenkonflikt Jess, Tine: Beratung für Ferring, Pfizer und Johnson&Johnson.