Maschinelles Lernen basierte proteogenomische Datenmodellierung identifiziert zirkulierende Plasmabiomarker für die Früherkennung von Lungenkrebs

Genetische Aberrationen gehören zu den kritischen Treibern von Lungenkrebs. Wichtig ist, dass der Einfluss genetischer Variationen auf proteomische Dysregulationen mit dem Ziel, potenzielle diagnostische Biomarker auf Populationsebene zu charakterisieren, noch weiterer Untersuchung bedarf. Die Modellierung solcher proteogenomischer Wechselwirkungen ist entscheidend, um biologische Störungen im Frühstadium zu verstehen und so die Biomarkerentdeckung, erfolgreiche klinische Studien sowie die Entwicklung effektiver Therapeutika zu unterstützen. Wir untersuchten zwei komplementäre Aspekte des Lungenkrebsrisikos. Erstens führten wir eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) zum Lungenkrebs anhand bevölkerungsweiter Datensätze durch und prüften anschließend, ob mit Lungenkrebs assoziierte genetische Varianten die Plasmaproteinspiegel mit Daten des UK Biobank Pharma Proteomics Project beeinflussen. Zweitens identifizierten wir proteomische Dysregulationen im Plasma bei präsymptomatischen und symptomatischen Patienten, um diagnostische Biomarker mithilfe maschineller Lernmethoden zu finden. Mit den identifizierten Proteinen erzielten maschinelle Lernmodelle mediane, kreuzvalidierte AUCs von 0,85–0,88 (0–4 Jahre vor Diagnose, YBD), 0,81–0,84 (5–9 YBD) und 0,80–0,86 (0–9 YBD). Überlebensanalysen in der 5–9 YBD-Gruppe zeigten, dass erhöhte Spiegel von acht Proteinen wie CALCB, PLAUR und CD74 signifikant mit einer geringeren Überlebenszeit assoziiert sind. Wir identifizierten 22 krankheitsassoziierte Proteine, von denen 14 zuvor mit Lungenkrebs in Verbindung gebracht wurden, darunter CEACAM5, CXCL17, GDF15, WFDC2 sowie acht neu entdeckte Proteine. Diese Proteine waren angereichert in Signalwegen, die mit Zytokinsignalisierung, Interleukinregulation, Neutrophilendegranulation und Lungenfibrose zusammenhängen. Obwohl diese Ergebnisse keine mechanistische Kausalität belegen, heben sie proteomische Veränderungen hervor, die systemische Veränderungen vor der Diagnose widerspiegeln. Unsere Studie trägt zum Verständnis der Genom-Proteom-Beziehungen bei Lungenkrebs bei und identifiziert zirkulierende Proteine, die als potenzielle frühe Biomarker für Screening und Risikostratifizierung weiter untersucht werden sollten. Lungenkrebs ist die häufigste krebsbedingte Todesursache weltweit und wird oft erst im späten Stadium diagnostiziert, wenn Therapien weniger wirksam sind. Die Früherkennung ist entscheidend, aber schwierig, da Symptome typischerweise erst in fortgeschrittenen Krankheitsstadien auftreten. In dieser Studie analysierten wir genetische Daten sowie Blutproteine, die Jahre vor der Diagnose gesammelt wurden. Wir identifizierten 22 Proteine, deren Spiegel sich Jahre vor Ausbruch des Lungenkrebses verändern. Diese Proteine stehen in Zusammenhang mit dem Immunsystem, Entzündungen und Veränderungen des Lungengewebes. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass blutbasierte Marker die frühere Erkennung von Lungenkrebs unterstützen und die Risikobewertung verbessern könnten sowie zukünftige Strategien zur Krankheitsüberwachung und Prävention informieren. Johnson et al. untersuchten genetische Varianten, die mit dem Lungenkrebsrisiko assoziiert sind, sowie Plasmaproteine, die eine zukünftige Diagnose vorhersagen. Die Proteinspiegel im Blut verändern sich bis zu neun Jahre vor Krankheitsbeginn und zeigen 22 Proteine auf, die an Immunsignalisierung, Entzündungen und Lungenfibrose beteiligt sind.