Die von Kommensalen gesteuerte Serotoninproduktion moduliert die in vivo Verabreichung von synthetischen und viralen Vektoren

In vivo Verabreichungssysteme (IDS) sind darauf ausgelegt, Therapeutika zu schützen und zu transportieren, aber ihre klinische Anwendung wird durch geringe Liefereffizienz behindert. Wir identifizierten die Darmmikrobiota als Schlüsselfaktoren für die Wirksamkeit von IDS-basierten Therapien und fanden heraus, dass die Störung der Kommensal-Host-Interaktionen die Arzneimittel- und Genabgabe deutlich verbessert. Darmepithelzellen nehmen mikrobielle Stimulation wahr und aktivieren Kupffer-Zellen aus der Ferne über Serotoninproduktion, was die hepatische IDS-Clearance antreibt. Eine vorübergehende Unterdrückung der Serotoninsignalisierung durch Rezeptorblockade oder diätetische Interventionen verringert die hepatische IDS-Clearance und verbessert die Lieferleistung. Diese Strategie führte zu einer mehr als dreifachen therapeutischen Verbesserung bei Chemotherapie und onkolytischer Virotherapie sowie zu 5- bis 15-fachen Verbesserungen bei somatischem Genome Editing und mRNA-basierten Therapien. Diese Ergebnisse offenbaren eine Darm-Leber-Immunachse, die therapeutisch genutzt werden kann, um IDS-basierte Krebs- und Gentherapien zu verbessern.