Globale proteomische Analyse identifiziert Proteinmuster bei pädiatrischer T-Zell-akuter lymphoblastischer Leukämie...

Zusammenfassung Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist eine der am häufigsten diagnostizierten pädiatrischen Krebserkrankungen. Trotz signifikanter Verbesserungen der Gesamtüberlebensraten haben Kinder mit T-Zell-ALL (T-ALL), die etwa 15 % der pädiatrischen ALL-Fälle ausmachen, schlechtere Ergebnisse als Kinder mit B-Zell-ALL, insbesondere im Falle eines Rückfalls. Obwohl T-ALL-Fälle umfassend auf genomischer und transkriptioneller Ebene profiliert wurden, bleiben die molekularen Mechanismen, die der schlechten therapeutischen Reaktion zugrunde liegen, unklar. Um diese Lücke zu schließen und neuartige putative Therapien zu identifizieren, nutzten wir die massenspektrometriebasierte globale proteomische Profilierung, um potenziell anvisierbare Merkmale zu enthüllen, die einzigartig für diese Leukämie sind. In dieser Studie identifizierten wir acht pädiatrische T-ALL-Patienten, die im Kinderkrankenhaus Mercy behandelt wurden, mit Knochenmarkaspiratproben, die sowohl bei der Diagnose als auch in der Remission entnommen und im Biorepository des Kinderkrankenhauses Mercy gelagert wurden. Wir generierten globale proteomische Profile für gekoppelte Diagnose- und Remissionsproben mittels datueller unabhängiger Erfassung (DIA) mit dem timsTOF HT (Bruker). Die Daten wurden in DIA-NN unter Verwendung der Bruker Spektralbibliothek und der menschlichen Proteindatenbank analysiert, die am 05-05-2024 von Uniprot heruntergeladen wurde. Die nachgelagerte Datenanalyse wurde in R 4.3.3 durchgeführt, einschließlich der Analyse der differentiellen Expression mit limma 3.58.1 und der Pathway-Anreicherung mit gProfiler 0.2.3. Die Analyse der differentiellen Expression identifizierte 374 Proteine, die bei der Diagnose und 434 Proteine, die in der Remission stärker exprimiert wurden (p 0.05, |log2FC| 1). Die bei der Diagnose hochregulierten Signalwege umfassen Zellzyklusprozesse, zelluläre Seneszenz und Aktivität der Nukleosidtriphosphat-Diphosphatase. Eine Reihe von Proteinen, einschließlich CD7, CD38, HDAC1, HDAC2 und IL3RA (CD123), zeigt eine erhöhte Expression bei der Diagnose im Vergleich zur Remission, was mit früheren Studien zur Durchflusszytometrie und/oder Genexpression von T-ALL übereinstimmt. Überrascherweise zeigen mehrere Tumorsuppressoren wie PTEN und BRCA2 ebenfalls eine erhöhte Expression bei der Diagnose. Während die konstante Expression von PTEN in Leukämien zuvor berichtet wurde, wurde sie typischerweise mit Mutationen im PTEN-Gen in Verbindung gebracht, die bei diesen Patienten nicht beobachtet wurden. Diese Kohorte von T-ALL-Patienten zeigt eine Hochregulation mehrerer Proteine bei der Diagnose, die in unseren Analysen anderer Leukämien, einschließlich B-Zell-ALL und akuter myeloischer Leukämie, nicht zu sehen sind. Die globale proteomische Analyse des Vergleichs von gepaarten T-ALL-Proben von Diagnose und Remission repliziert die erhöhte Expression bekannter Proliferations- und T-Zell-spezifischer Marker bei der Diagnose sowie die unerwartete Erhöhung der Expression von Tumorsuppressorproteinen. Eine weitere Untersuchung der Kinaseaktivität und eine Validierung dieser Ergebnisse könnten neuartige therapeutische Ziele aufdecken, um die Ergebnisse für pädiatrische T-ALL-Patienten zu verbessern. Zitierformat: Irina Pushel, Thomas Gremminger, Lisa Lansdon, Michaella Rekowski, Midhat S. Farooqi, Michael Washburn, Keith August. Globale proteomische Analyse von Proben pädiatrischer Patienten mit T-Zell-akuter lymphoblastischer Leukämie zeigt charakteristisches Protein-Hochregulationsmuster. In: Proceedings der American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Teil 1 (Reguläre Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract Nr. 1169.