Mikrobiom-abgeleitete Tryptophanmetaboliten regulieren die AhR-Signalgebung zur Wiederherstellung der Integrität der epithelialen Barriere bei entzündlichen Darmerkrankungen

ZUSAMMENFASSUNG Entzündliche Darmerkrankungen (IBD) sind gekennzeichnet durch chronische Entzündungen des Darms und beeinträchtigte Integrität der epithelialen Barriere. Neueste Erkenntnisse zeigen, dass Tryptophanmetaboliten aus der Darmmikrobiota als endogene Liganden für den Aryl-Hydrocarbonrezeptor (AhR) fungieren, die schützende Signalkaskaden einleiten, die die mu-cosale Homöostase wiederherstellen. Diese Übersicht fasst aktuelle mechanistische Einblicke zusammen, wie mikrobielle Tryptophankataboliten, einschließlich Indol-3-aldehyd, Indol-3-propionsäure, Indol-3-milchsäure und Indol-3-essigsäure, AhR aktivieren, um die Funktion der epithelialen Barriere zu verbessern. Diese schützende Kapazität ist jedoch spezifisch für die Aktivierung durch physiologische, niederaffine mikrobielle Liganden und sollte nicht auf die AhR-Signalgebung unabhängig von der Ligandenidentität, Dosis oder Expositionsdauer verallgemeinert werden. Wichtige bakterielle Produzenten sind Lactobacillus-Arten (L. reuteri und L. plantarum), Clostridium sporogenes und Allobaculum-Arten. Die AhR-Aktivierung durch diese Metaboliten löst mehrere nachgelagerte Signalwege aus, einschließlich der Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), die Autophagie und mitochondriale Homöostase fördert; nuleärer Faktor erythroid 2-verwandter Faktor 2 (Nrf2)-vermittelter antioxidative Antworten; Hemmung des nukleären Faktors-κB (NF-κB), was die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen verringert; und Induktion von Interleukin-22 (IL-22), das die epithelialen Regeneration unterstützt. Diese Signalisereignisse konvergieren, um die Expression von Tight Junction-Proteinen zu erhöhen, die Integrität der Schleimschicht zu bewahren und die myosinvermittelte Permeabilität durch verringerte Phosphorylierung der myosinschweren Kette zu reduzieren. Präklinische Studien zeigen eine AhR-abängige Wiederherstellung der Barriere, wobei die schützenden Effekte durch AhR-Antagonisten aufgehoben werden. Trotz dieser präklinischen Ergebnisse muss ihre therapeutische Nützlichkeit bei IBD in humaninterventionellen Studien noch etabliert werden. Wichtig ist, dass die schützenden Effekte von AhR stark kontextabhängig sind, da Liganden des Kynureninweges und eine anhaltende Rezeptoraktivierung immunsuppressive oder pro-tumorigenische Effekte ausüben können, was die Bedeutung der Ligandenselektivität in der therapeutischen Entwicklung unterstreicht.