Mulheres adultas são tipicamente expostas a concentrações de estradiol (E2) de ~100-200 pM, no entanto, a maioria dos estudos baseados em células utiliza 100 nM. Determinamos os efeitos moleculares de concentrações de E2 variando por seis ordens de magnitude (1 pM a 100 nM) em células de câncer de mama. Aumentadores do receptor de estrogênio alfa (ERα) formados em baixas doses fisiológicas de E2 (1-100 pM) são mecanicamente distintos daqueles que se formam em altas doses farmacológicas (10-100 nM). Eles (1) se formam em cromatina aberta ligada à FOXA1, (2) produzem RNAs aumentadores enriquecidos com motivos regulatórios funcionais de eRNA (FERMs) e (3) impulsionam a expressão de genes de proliferação celular com RNA polimerase II pausada proxima ao promotor. Importante, o uso de aumentadores de ERα em baixa dose é elevado em pacientes com câncer de mama com respostas pobres a inibidores de aromatase, provavelmente como uma resposta contínua aos baixos níveis circulantes de E2. Coletivamente, nossos resultados identificam diferenças mecanicistas entre aumentadores de ERα em baixas e altas doses que especificam resultados biológicos distintos.
Kim et al. (Ter,) estudaram esta questão.