Erwachsene Frauen sind typischerweise Konzentrationen von Estradiol (E2) von ~100-200 pM ausgesetzt, während die meisten zellbasierten Studien 100 nM verwenden. Wir bestimmten die molekularen Effekte von E2-Konzentrationen über sechs Größenordnungen (1 pM bis 100 nM) in Brustkrebszellen. Östrogenrezeptor-alpha (ERα) Verstärker, die bei niedrigen physiologischen Dosen von E2 (1-100 pM) gebildet werden, sind mechanistisch davon zu unterscheiden, die bei hohen pharmakologischen Dosen (10-100 nM) entstehen. Sie (1) bilden sich in offenem Chromatin, das von FOXA1 gebunden ist, (2) produzieren Verstärker-RNAs, die mit funktionalen eRNA-regulatorischen Motiven (FERMs) angereichert sind, und (3) treiben die Expression von Zellproliferationsgenen mit promoter-nah pausierter RNA-Polymerase II an. Wichtig ist, dass die Verwendung von ERα-Verstärkern in niedriger Dosis bei Brustkrebspatientinnen mit schlechten Reaktionen auf Aromatasehemmer erhöht ist, wahrscheinlich als fortgesetzte Reaktion auf niedrige zirkulierende E2-Spiegel. Insgesamt identifizieren unsere Ergebnisse mechanistische Unterschiede zwischen ERα-Verstärkern in niedriger und hoher Dosis, die unterschiedliche biologische Ergebnisse spezifizieren.
Kim et al. (Tue,) untersuchten diese Frage.