Transições de estado celular e interações dependentes da densidade juntas explicam a dinâmica da heterogeneidade epitelial-mesenquimal espontânea

Populações de células cancerígenas compreendem fenótipos distribuídos entre o espectro epitelial-mesenquimal (E-M). No entanto, ainda não está claro quais processos em nível populacional dão origem à distribuição experimental observada e às mudanças dinâmicas na heterogeneidade E-M, incluindo (1) crescimento diferencial, (2) troca de estado celular e (3) taxas de crescimento ou transição de estado dependentes da densidade populacional. Aqui, analisamos a necessidade desses três processos na explicação da dinâmica das distribuições populacionais E-M conforme observado em células de câncer de mama PMC42-LA e HCC38. Descobrimos que, enquanto a transição de estado celular é necessária para reproduzir observações experimentais de mudanças dinâmicas nas frações E-M, interações de crescimento dependentes da densidade (cooperação ou supressão) explicam melhor os dados. Além disso, nossos modelos preveem que o tratamento das células HCC38 com fator de crescimento transformador β (TGF-β) e inibidores da quinase 2 de Janus/mediador e ativador da transcrição 3 (JAK2/3) aumenta a taxa de transição mesenquimal-epitelial (MET) em vez de diminuir a taxa de transição E-M (EMT). No geral, nosso estudo identifica os processos em nível populacional que moldam a dinâmica da heterogeneidade E-M espontânea em células de câncer de mama.