Resumo 715: Nanomedicamentos carregados com agonistas de TLR e inibidores da imunossupressão para reprogramar o microambiente tumoral

Resumo O estroma dos tumores sólidos é povoado por células mieloides, que na maioria representam macrófagos. Os macrófagos associados a tumores (TAMs), fortemente influenciados por fatores derivados das células cancerosas, são principais agentes da imunossupressão e apoiam o crescimento tumoral e a disseminação para sítios distantes. Evidências crescentes demonstram sua habilidade em prejudicar a resposta dos pacientes com câncer à maioria dos tratamentos atualmente aplicados na clínica, incluindo imunoterapia. Portanto, estratégias para contrapor os efeitos negativos dos TAMs estão ganhando impulso em níveis pré-clínicos, translacionais e clínicos. Aqui, apresentamos o desenvolvimento e avaliação de nanopartículas (NPs) carregadas com agonistas de TLR e/ou inibidores das vias imunossupressoras para reprogramar TAMs e o microambiente tumoral (TME) para desencadear uma resposta imune eficaz contra o tumor. Inicialmente, avaliamos in vitro a capacidade de polissacarídeo (I:C) e/ou R848, agonistas de TLR3 e TLR7/8 respectivamente, de reprogramar TAMs em células efetoras antitumorais, e também a eficácia de Stattic e/ou Galunisertib, inibidores das vias STAT3 e TGF-β respectivamente, para inibir a imunossupressão pelas células cancerosas e/ou TAMs. As melhores combinações desses fármacos foram encapsuladas em nanoemulsões ou nanocápsulas poliméricas para melhor direcionamento aos TAMs e farmacocinética in vivo. Essas NPs foram caracterizadas quanto às suas propriedades físico-químicas e também testadas in vitro usando macrófagos humanos primários. Para avaliação in vivo, modelos murinos subcutâneos e ortotópicos de câncer de pulmão (CMT167) foram usados, demonstrando eficácia antitumoral e reprogramação do TME conforme avaliado por FACS, análise de RNA e imunofluorescência multiplex. Nanocápsulas de protamina carregadas com polissacarídeo (I:C) + R848 e revestidas com uma camada adicional de ácido hialurônico funcionalizado com manose foram usadas para direcionamento aos receptores CD206, mostrando eficácia antitumoral mediada pela reprogramação dos TAMs, avaliada por aumento da expressão de CD86 e redução de CD206 e Arg1. Nanoemulsões com um surfactante PEGilado, encapsulando Stattic+Galunisertib+R848, apresentaram atividade antitumoral mais rápida em comparação aos fármacos livres. Experimentos realizados em camundongos knockout para IFN-γ e camundongos imunodeficientes (NSG e Balb/c nude) revelaram que um sistema imune totalmente funcional é crucial para a resposta ao tratamento. Em conclusão, nosso trabalho demonstra a eficácia antitumoral e a reprogramação do microambiente tumoral por combinações de agonistas de TLR e/ou inibidores da imunossupressão, que podem ser aprimoradas por abordagens nanotecnológicas. Investigações adicionais estão em andamento para avaliar sua eficácia antitumoral em outros modelos tumorais (ex.: câncer de mama e de pâncreas), com o objetivo final da tradução clínica. Formato da citação: Fernando Torres Andon, Alba Pensado-López, Clement Anfray, Aldo Ummarino, Iago Fernández-Mariño, Lucia Sanjurjo, Jose Crecente-Campo, Eduardo Fernández-Megía, Flavia Castro, Maria Jose Oliveira, Alfonso Calvo, Rosario García Campelo, Alberto Mantovani, Maria Jose Alonso, Paola Allavena. Nanomedicamentos carregados com agonistas de TLR e inibidores da imunossupressão para reprogramar o microambiente tumoral, resumo. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Resumo nº 715.