NSD1 apoia o crescimento celular e regula a autofagia no carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço negativo para HPV

Resumo O carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço (HNSCC) é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo. Apesar dos avanços na gestão terapêutica e na imunoterapia, a taxa de sobrevivência de 5 anos para câncer de cabeça e pescoço permanece em ~66% de todos os casos diagnosticados. Uma melhor definição dos fatores que conduzem o HNSCC negativo para HPV, que são pontos-alvo de vulnerabilidade tumoral, poderia levar a avanços clínicos significativos. NSD1 é uma metiltransferase de histona que catalisa a di-metilação da lisina 36 da histona H3 (H3K36me 2); mutações que inativam NSD1 têm sido associadas a melhores desfechos em HNSCC. Neste estudo, mostramos que NSD1 induz níveis de H3K36me 2 em HNSCC e que a depleção de NSD1 reduz o crescimento celular do HNSCC in vitro e in vivo. Também descobrimos que NSD1 promove fortemente a ativação da via de sinalização Akt/mTORC1. A depleção de NSD1 em HNSCC induz uma ativação do programa gênico autofágico, causa acúmulo das proteínas p62 e LC3B-II, e diminui a proteína de sinalização autofágica ULK1 em níveis de proteína e mRNA. Refletindo esses defeitos de sinalização, a redução de NSD1 perturba o fluxo autofágico nas células de HNSCC. Juntas, esses dados identificam a regulação positiva da sinalização Akt/mTORC1 e da autofagia como novas funções do NSD1 em HNSCC, sugerindo que o NSD1 pode ser valioso como alvo terapêutico neste câncer.