Alvo da família BCL2: Avanços e Desafios em Terapias Baseadas em Miméticos BH3

A família de proteínas BCL2 desempenha um papel crucial na regulação da apoptose e na homeostase celular, tornando-se alvos terapêuticos críticos no câncer e em outras doenças caracterizadas pela sobrevivência celular patológica. Miméticos BH3, pequenas moléculas que inibem seletivamente membros da família BCL2 anti-apoptóticos, conseguiram um sucesso clínico significativo, particularmente em malignidades hematológicas. No entanto, vários desafios permanecem, incluindo mecanismos de resistência, toxicidade (como a cardiotoxicidade associada a inibidores de MCL1) e o delicado equilíbrio entre funções apoptóticas e não apoptóticas. Esta revisão fornece uma visão abrangente da biologia da família BCL2, do desenvolvimento e da aplicação clínica dos miméticos BH3, e do emergente mecanismo de resistência conhecido como bloqueio de duplo cadeado. Também examinamos estratégias para superar a resistência, incluindo terapias combinadas e abordagens imunomodulatórias. Além da oncologia, destacamos o potencial terapêutico em expansão dos miméticos BH3 em doenças autoimunes, fibrosas e infecciosas, assim como na medicina regenerativa e antienvelhecimento. Por fim, discutimos biomarcadores preditivos e respostas específicas do tecido que informam a terapia de precisão. Juntas, essas percepções ressaltam a promessa dos miméticos BH3 e a necessidade de pesquisa multidisciplinar contínua para otimizar seu impacto clínico.