Estabilização Cinética do Estado Nativo como uma Estratégia para Ameliorar Doenças de Proteínas Mal Dobradas: Um Foco nas Amiloidoses de Transtirretina

A estabilização de proteínas mediada por pequenas moléculas dentro ou fora da célula é uma estratégia promissora para tratar doenças de malformação/desmontagem de proteínas. Neste artigo, focamos nas amiloidoses de transtirretina (TTR) e demonstramos que a ligação preferencial de ligantes e a estabilização do estado nativo sobre o estado de transição dissociativa elevam a barreira cinética da dissociação (limitante por taxa para a amiloidogênese), retardando e, em muitos casos, prevenindo a formação de fibrilas amiloides de TTR. Dado que a incorporação da subunidade T119M-TTR em tetrameros compostos de outra forma por subunidades associadas à doença também confere estabilidade cinética ao tetramero e melhora a amiloidose em humanos, é provável que a estabilização cinética do estado nativo mediada por pequenas moléculas também alivie as amiloidoses de TTR.