Stabilisation cinétique de l'état natif comme stratégie pour améliorer les maladies de malpli des protéines : Focus sur les amyloidoses de la transthyretine

La stabilisation des protéines médiée par de petites molécules, à l'intérieur ou à l'extérieur de la cellule, est une stratégie prometteuse pour traiter les maladies de malpli/mésassemblage des protéines. Dans ce contexte, nous nous concentrons sur les amyloidoses de la transthyretine (TTR) et démontrons que la liaison préférentielle des ligands et la stabilisation de l'état natif par rapport à l'état de transition dissociatif augmentent la barrière cinétique de dissociation (limite la vitesse pour l'amyloidogenèse), ralentissant et, dans de nombreux cas, empêchant la formation de fibrilles amyloïdes TTR. Étant donné que l'incorporation de la sous-unité T119M-TTR dans des tétramères composés autrement de sous-unités associées à la maladie confère également une stabilité cinétique au tétramère et améliore l'amyloïdose chez les humains, il est probable que la stabilisation cinétique de l'état natif médiée par de petites molécules atténuera également les amyloidoses de la TTR.