Análise do transcriptoma do testículo humano adulto com síndrome de Klinefelter e controles pareados em celularidade revela diferenciação perturbada das células de Sertoli e Leydig

O distúrbio cromossômico sexual humano mais comum é a síndrome de Klinefelter (SK; 47,XXY). Pacientes adultos com SK apresentam um fenótipo diverso, mas são quase sempre inférteis, devido à degeneração testicular na puberdade. Para identificar os mecanismos que causam a destruição seletiva do epitélio seminifero, realizamos sequenciamento de RNA em 24 amostras de tecido testicular fixadas em parafina. A análise dos transcriptomas informativos revelou 235 transcritos diferencialmente expressos (TDEs) no testículo adulto com SK, mostrando enriquecimento de RNAs longos não codificadores, mas surpreendentemente não de transcritos do cromossomo X. A comparação com amostras de 46,XY com espermatogênese completa e síndrome de células de Sertoli apenas permitiu prever a origem celular de 71 dos TDEs. DACH2 e FAM9A foram validados por imunohistoquímica e encontrados marcando populações de células somáticas aparentemente não diferenciadas nos testículos com SK. Além disso, os transcriptomas dos testículos fetais, pré-puberais e adultos com SK mostraram uma sobreposição limitada, indicando que diferentes mecanismos provavelmente operam em cada estágio de desenvolvimento. Com base em nossos dados, propomos que a degeneração testicular em homens com SK é uma consequência da perda de células germinativas iniciada durante o desenvolvimento inicial combinada com a maturação prejudicada das células de Sertoli e Leydig.