A família de endotelinas humanas: três isopeptídios estrutural e farmacologicamente distintos previstos por três genes separados.

Três distintos genes humanos relacionados à endotelina foram clonados através da triagem de uma biblioteca de DNA genômico sob uma baixa stringência de hibridização com uma sonda de oligonucleotídeo sintético codificando uma porção da sequência da endotelina. A análise de Southern blot genômico com a mesma sonda de oligonucleotídeo mostrou três loci cromossômicos correspondentes não apenas no genoma humano, mas também nos genomas de suínos e ratos. As sequências nucleotídicas dos três genes humanos foram altamente conservadas nas regiões que codificam as endotelinas (maturas) de 21 resíduos, apesar do fato de que as sequências do exon imediatamente a montante, que codificam uma parte dos propeptídeos, mantiveram pouca similitude. Além disso, cada um dos genes humanos previu um peptídeo putativo de 21 resíduos, semelhante, mas distinto entre si: (i) a endotelina "clássica" (ET-1), (ii) endotelina Trp6,Leu7 (ET-2), e (iii) endotelina Thr2,Phe4,Thr5,Tyr6, Lys7,Tyr14 (ET-3). ET-1, ET-2 e ET-3 sintéticos foram preparados de acordo com as sequências deduzidas de aminoácidos, e as atividades biológicas foram testadas pela contração de tiras isoladas da artéria coronária suína e pela injeção intravenosa em ratos anestesiados. Todos esses peptídeos sintéticos produziram fortes respostas vasoconstritoras e pressoras. No entanto, os perfis quantitativos das atividades farmacológicas eram consideravelmente diferentes entre os três isopeptídeos, sugerindo a possível existência de subtipos de receptores de endotelina.