Aumento dos Óxidos de Nitrogênio Circulantes Após Imunoterapia de Tumor em Humanos: Correlação com Mudanças Hemodinâmicas Tóxicas

FUNDAMENTOS: A toxicidade da imunoterapia de tumor com interleucina-2 (IL-2) se manifesta principalmente pelo síndrome de vazamento vascular, hipotensão e uma resposta hiperdinâmica com baixa resistência vascular sistêmica. O óxido nítrico (.N = O), um mediador biológico recentemente descoberto da relaxação do músculo liso vascular, é produzido em quantidades aumentadas por numerosos tipos celulares expostos a uma série de citocinas inflamatórias. OBJETIVO: Nosso objetivo foi determinar se há um aumento na produção de .N = O em pacientes recebendo imunoterapia com IL-2 e, em caso afirmativo, se os aumentos na produção de .N = O correlacionam-se com instabilidade hemodinâmica. MÉTODOS: Doze pacientes em ensaios de imunoterapia com IL-2 e linfócitos ativados por anticorpos monoclonais anti-CD3 (células T-AK) foram estudados. Os níveis plasmáticos de nitrato (NO3-), o produto final estável da síntese de .N = O, foram medidos antes e ao final dos ciclos de tratamento com IL-2. RESULTADOS: Observamos um aumento novente vezes nos níveis plasmáticos de NO3- em pacientes após 7 dias de tratamento (P menor que .0001). Uma diminuição significativa tanto nas pressões arteriais sistólica quanto diastólica foi observada em todos os pacientes (P menor que .001). CONCLUSÕES: Propomos que a indução mediada da enzima .N = O sintase leva a aumentos progressivos na produção de .N = O que, por sua vez, produz hipotensão clinicamente significativa. IMPLICAÇÕES: Uma vez que a síntese de .N = O pode ser inibida competitivamente por análogos de L-arginina, uma possível modulação farmacológica da produção de .N = O poderia contribuir para um melhor manejo dos efeitos colaterais tóxicos observados nas terapias de câncer com IL-2.