分子建模与虚拟筛选：人类二氢尿嘧啶脱氢酶抗癌抑制剂计算机辅助设计的应用

异常且无法控制的细胞生长导致细胞代谢功能障碍，造成一种严重疾病——癌症。2022年，有2000万人被诊断为癌症，970万人因此死亡。考虑到这一疾病造成的死亡人数，癌症是一个真正的健康问题。本文介绍了我们旨在设计二氢尿嘧啶脱氢酶（DHODH）新抑制剂的工作，该酶参与肿瘤发展和演变的过程。采用计算机辅助理性设计方法，我们构建了一个QSAR模型，该模型将吉布斯自由能与来自包含32个4-喹啉羧酸衍生物（QCADx）的训练集的实验抑制常数之间的线性关系进行了转换。模型在溶剂中的优秀预测能力由决定系数（R2= 0.88）的值证明。训练集中配体的活性构象用于构建DHODH抑制药效团模型（）。对DHODH催化残基的详细分析用于识别关键的酶-抑制剂相互作用，从而指导59,265个4-喹啉羧酸衍生物（QCADs）虚拟组合库的设计。采用PH4模型进行虚拟文献筛选，识别了111个类似物，且其中活性最高的预测活性是brequinar（训练集中最强配体）的100倍。本研究以DHODH-QCADx复合物的良好稳定性以及在某些QCAD类似体中抑制剂活性构象的灵活性为结尾，借助分子动力学模拟。这种分子建模与PH4模型的体外筛选相结合的方法使我们能够识别具有良好药代动力学特征的新潜在抗癌剂候选者。