锂缺乏与阿尔茨海默病的发作

阿尔茨海默病（AD）的最早分子变化尚不清楚。我们在此展示了内源性锂（Li）在大脑中是动态调节的，并对衰老过程中的认知保护有贡献。在我们分析的金属中，Li是脑内在轻度认知障碍（MCI）个体中显著减少的唯一金属，MCI是AD的前驱。AD中的锂生物利用度因淀粉样蛋白的包裹而进一步降低。我们通过从野生型和AD小鼠模型的饮食中耗竭内源性Li，探讨了内源性Li在大脑中的作用。将内源性皮层Li减少约50%显著增加了淀粉样β的沉积和磷酸化tau的积累，并导致促炎性小胶质细胞激活、突触、轴突和髓鞘的丧失，以及认知下降的加速。这些效应至少部分通过激活激酶GSK3β介导。单核RNA序列分析显示，Li缺乏引发了多个脑细胞类型的转录组变化，这些变化与AD中的转录组变化重叠。用锂盐替代治疗，尤其是具有降低淀粉样结合能力的锂氨基酸盐，可以防止AD小鼠模型和衰老野生型小鼠中的病理变化和记忆丧失。这些发现揭示了内源性Li在大脑中的生理效应，并表明Li稳态的破坏可能是AD发病机制中的早期事件。用逃避淀粉样蛋白的锂盐替代锂是一种预防和治疗AD的潜在方法。