雄激素在多囊卵巢综合征中驱动依赖 SLC1A5 的代谢重编程

多囊卵巢综合征是女性不孕的主要原因。越来越多的证据表明，氨基酸代谢失调在其发生和发展中起着重要作用。然而，其潜在机制仍不清楚。在本研究中，我们对人类卵泡液和颗粒细胞进行了靶向代谢物分析。在高雄激素性多囊卵巢综合征患者中观察到谷氨酰胺摄取显著增加，这是由特异性谷氨酰胺转运蛋白 SLC1A5 的上调介导的。我们发现，雄激素过量主要激活了 SLC1A5 的表达。此外，在雌性小鼠中过表达 SLC1A5 会诱导出多囊卵巢综合征样表型，包括高雄激素血症和卵泡发育异常。此外，对 SLC1A5 的药理学阻断为表现出多囊卵巢综合征样症状的小鼠带来了生殖获益。在机制上，我们表明源自 Gln 的 α-ketoglutarate 通量升高增强了 HDAC5 的表达，并抑制了组蛋白 3 第 14 位赖氨酸残基和第 56 位赖氨酸残基上的乙酰化。乙酰化水平的降低与包括 CYP19A1 在内的若干卵泡发生相关基因的下调有关，从而加剧了雄激素稳态失衡。这些发现表明，雄激素通过 SLC1A5 诱导的异常谷氨酰胺摄取对于多囊卵巢综合征的发生和发展至关重要，提示药理学阻断 SLC1A5 是一种潜在的治疗策略。