通过广泛的组合泛癌症CRISPR筛选定义的合成致死基因对汇编

合成致死相互作用是有吸引力的治疗候选者，因为它们能够选择性地靶向那些因体细胞改变而破坏合成致死基因对一个成员的癌细胞，同时不影响正常组织，从而最小化离靶毒性。尽管有这种潜力，但已知的、经过验证的合成致死基因对数量有限。我们生成了一个双导向CRISPR/Cas9文库，并分析了来自黑色素瘤、胰腺癌和肺癌谱系的27种癌细胞系中的472个预测的合成致死对。我们报告了一组在肿瘤类型内部及之间的117个基因相互作用，探讨它们作为治疗靶标的候选性。我们表明SLC25A28是一个有吸引力的靶点，因为它的合成致死同源基因SLC25A37在泛癌症中是纯合缺失的。我们为Slc25a28生成了基因 knockout 小鼠，显示这些小鼠除了少数出现白内障外，健康正常；这表明抑制SLC25A28不太可能与严重毒性相关。我们提供并验证了一系列跨肿瘤类型的合成致死相互作用的丰富集合。