基于网络毒理学、分子对接和实验验证探讨全氟辛酸 (PFOA) 和全氟壬酸 (PFNA) 的生殖毒性及机制分析

摘要 本研究结合网络毒理学、分子对接和动物实验，系统探讨了全氟辛酸 (PFOA) 和全氟壬酸 (PFNA) 的生殖毒性及潜在机制。针对 PFOA 和 PFNA 分别鉴定了 173 个和 151 个男性不育相关靶点，关键靶点包括 AKT1、ESR1、EGFR 和 HSP90AA1。京都基因与基因组百科全书 (KEGG) 富集分析显示，磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)-蛋白激酶 B (AKT)、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和叉头框蛋白 O (FoxO) 等通路显著参与其中。分子对接预测两种化合物与核心靶点之间均具有良好的结合亲和力（所有结合能均 –7 kcal/mol），表明具有潜在的生物学相关性。鉴于二者的结构相似性和重叠的靶点特征，选择 PFOA 作为代表性化合物进行实验暴露。体内研究表明，PFOA 暴露导致小鼠睾丸中 PI3K、AKT 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 在 mRNA 和磷酸化水平上的表达均显著下调。此外，PFOA 暴露引起血清睾酮、黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平紊乱，氧化应激标志物增加（丙二醛 (MDA) 升高，超氧化物歧化酶 (SOD) 和谷胱甘肽 (GSH) 降低），并诱导精子 DNA 碎片化和形态异常。组织学分析显示睾丸结构受损、生精细胞排列紊乱以及细胞凋亡增加。这些发现表明，PFOA 和 PFNA 可能通过干扰 PI3K-AKT-mTOR 信号通路发挥生殖毒性，从而导致氧化应激、内分泌紊乱和精子发生减少。