摘要 A048：稳健的胰腺癌肝转移模型系统揭示了癌细胞依赖性器官嗜性及组织特异性肿瘤微环境调控

摘要 转移性胰腺腺癌是主要的临床表现形式，其5年生存率仅为令人堪忧的3%。超过80%的转移性病灶发生在肝脏，且其预后最差。总体而言，目前对促进肝转移生长和器官嗜性的机制知之甚少。我们近期利用空间转录组学对独特的配对原发灶与转移灶肿瘤进行的研究揭示了截然不同的细胞生态系统，发现肝转移灶侵袭前沿的促纤维增生减少、高度增殖、代谢受到空间限制，且促肿瘤发生性骨髓浸润增加以及T细胞功能障碍。然而，超越这些观察结果需要在分子驱动因素与转移能力之间建立因果关联。因果性研究受到当前模型系统的限制：作为临床前研究基础的自发性基因工程小鼠模型（GEMM）无法充分模拟临床转移现实中稳健的配对胰腺及肝脏肿瘤，并且由于转移率不一致且进展不可预测，进一步阻碍了定时分析。将GEMM衍生的癌细胞系同基因移植到野生型小鼠中，为肝脏疾病提供了快速的临床前模型系统。然而，即使具有相同的驱动突变，不同细胞系之间的肝转移率也存在差异。我们推测，驱动这些转移生长差异的未探索机制为理解关键生物学特性提供了契机。在此，我们报告了在C57Bl/6小鼠中利用对肝转移生长具有高嗜性和低嗜性的同基因细胞系，建立配对胰腺和肝脏肿瘤的稳定模型系统。这些细胞系以低细胞数量进行移植，以更好地实现组织特异性肿瘤微环境的演变，并提供一个可靠的模型系统来检查决定肝脏生长的癌细胞内在因素和组织特异性微环境因素。我们观察到相似的胰腺生长、在其他器官（腹膜或肺）的成功转移生长，以及早期在肝脏中的微转移病灶，这表明肝嗜性差异取决于这些细胞在肝脏微环境中成功生长的能力，而非体内增殖或外渗差异。高肝嗜性和低肝嗜性细胞系之间基因表达的比较鉴定出几个免疫调节基因以及脂质代谢的普遍增加，这与我们已发表的患者数据一致。最后，使用新型46重小鼠免疫分型Panel在FFPE组织上对这些病灶进行空间定量分析显示，在肿瘤与正常肝脏的界面处存在与我们患者数据相似的抑制性免疫细胞，但这些细胞会随着不同病灶大小而演变，提示存在时空进展。总之，该模型系统提供了一个稳健、高效的临床前平台，用于剖析肝转移疾病的时空驱动因素。引用格式：Christina R. Larson, Jace Baines, Ayushi Mandloi, Meet Patel, Tuan Tran, Nailah Jones, Ateeq M. Khaliq, Christopher A. Risley, Robert S. Welner, Satwik Acharyya, Julienne L. Carstens. Robust Pancreatic Cancer Liver Metastatic Model System Reveals Cancer Cell Dependent Organotropism and Site-specific Tumor Microenvironment Regulation abstract. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pancreatic Cancer Research—Emerging Science Driving Transformative Solutions; Boston, MA; 2025 Sep 28-Oct 1; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85 (18Suppl₃): Abstract nr A048.