ONC201在H3K27M突变弥漫性中线胶质瘤中的临床疗效数据是通过破坏综合代谢和表观遗传途径驱动的

摘要H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）患者尚无有效的治疗方案。ONC201最近在这些患者中显示出疗效，但其机制仍不清楚。我们评估了在两项已经完成的多中心临床研究中，接受治疗患者的临床结果、肿瘤测序及组织/脑脊液相关样本。初次放疗后但复发前接受ONC201治疗的患者中位总生存期为21.7个月，而复发后接受治疗的患者中位总生存期为9.3个月。影像学反应与基础肿瘤测序中关键三羧酸循环相关基因的表达增加相关。ONC201治疗在培养的H3K27M-DMG细胞和患者脑脊液样本中增加了2-羟基戊酰酸水平。这与体外和人类肿瘤中抑制性H3K27me3的增加相对应，并伴随细胞周期调控和神经胶质分化基因的表观遗传下调。总体而言，ONC201通过破坏综合代谢和表观遗传途径并逆转病理特征性H3K27me3的降低，显示出在H3K27M-DMG中的疗效。