DDX41 半缺失导致在压力下造血无效，并与 p53 突变共同导致血液恶性肿瘤

DDX41 的胚系杂合突变使个体在成年后易患血液恶性肿瘤。这些 DDX41 突变大多数导致蛋白质截短，从而导致蛋白质功能丧失。为了研究这些突变对造血的影响，我们生成了 Ddx41 基因一个等位基因特异性敲除的小鼠。在正常稳态条件下，对终身造血的影响很小，导致红细胞计数轻微但持续的下降。然而，移植 Ddx41+/- 骨髓引发的压力导致造血干/前体细胞 (HSPC) 缺陷，并在老龄化过程中出现造血功能衰竭。从移植的骨髓中 HSPC 亚群的转录组分析揭示了细胞应激反应的激活，包括在红系前体中 p53 靶基因的上调。为了理解 p53 的缺失如何影响 Ddx41+/- HSPC 的表现型，我们生成了 Ddx41 和 Trp53 杂合缺失的小鼠。p53 表达的降低挽救了 Ddx41 杂合缺失导致的 HSPC 健康缺陷。然而，结合 Ddx41 和 Trp53 突变的小鼠易于发展为类似人类骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病的血液恶性肿瘤。总之，DDX41 杂合缺失导致对造血压力反应的失调，从而增加了发生 p53 突变的转化风险。