瞬态相互作用调节NF-κB转录因子对DNA的亲和力

二聚体核因子κB (NF-κB) 转录因子 (TFs) 通过与多种有保守的G:C丰富侧翼序列封闭的退化中心区域的κB DNA 元素结合来调节基因表达。为了定义由退化性调节的亲和力的机制原则，我们观察到RelA的亲和力对中心碱基对的身份表现出一种异常依赖性，在复合物晶体结构中似乎没有接触。在中心位置是A或T的κB位点的亲和力比G或C高出约10倍。无论是复合物的晶体结构还是自由的κB DNA均无法解释亲和力的差异。有趣的是，在分子动力学模拟研究中揭示了几个残基的不同动态，其中对NF-κB:DNA复合物和自由κB DNA进行的模拟重复总计达到148微秒。值得注意的是，Arg187和Arg124在瞬态相互作用中表现出选择性，这些相互作用协调了中心区域多个与DNA相互作用的残基之间的复杂相互作用。与突变体的结合和模拟研究支持了这一观察，即瞬态相互作用决定特异性。结合已发表的报告，这项工作提供了对NF-κB家族TFs与κB DNA元素之间区分性结合的微妙机制的见解，并揭示了cRel（RelA的近亲）在癌症发病机制中的作用。