I期药物-药物相互作用研究，以评估CYP3A4抑制和全CYP诱导对fosmanogepix在健康参与者中的药代动力学和安全性的影响

摘要 免疫受损患者容易感染真菌，因合并用药可能与抗真菌药物发生药物-药物相互作用。Fosmanogepix FMGX；有效成分manogepix (MGX) 靶向糖基磷脂酰肌醇锚定的甘露聚糖蛋白的合成和成熟，这对真菌的致病性至关重要。本研究在健康参与者中进行的I期固定序列研究评估了强CYP3A4抑制剂伊曲康唑的影响（队列1, n = 18）；FMGX 500 mg静脉（IV）每日两次（BID）+ 伊曲康唑200 mg口服每日一次（QD），以及全CYP诱导剂利福平的影响（队列2, n = 18）；FMGX 1,000 mg IV BID + 利福平600 mg口服QD对FMGX和MGX的药代动力学影响。在队列1中，MGX的几何均值（GM）C max、AUC 0-t和AUC inf在给予或未给予伊曲康唑时几乎相似。在队列2中，GM MGX C max略低，且AUC 0-t和AUC inf在给予利福平后显著降低，与之相关的最小二乘GM比率的90%置信区间（CIs）低于80-125%（无效应窗口）。未报告死亡、严重不良事件（SAEs）或与FMGX相关的退出事件。在两个队列中，共报告了188个不良事件（n = 30；186例轻度；2例中度）。在所有不良事件中，37例（n = 12）被认为与FMGX相关（最常见的：头痛、恶心和潮热）。单独或与伊曲康唑或利福平联合给药FMGX是安全且耐受良好的。强CYP3A4抑制剂对FMGX或MGX的暴露没有影响。强全CYP诱导剂对FMGX的暴露没有影响，但MGX的暴露减少约45%。临床试验 本研究在ClinicalTrials.gov注册为NCT04166669，在EudraCT注册为2019-003586-17。