RNA G-四聚体RIBOTAC介导的lncRNA TERRA靶向降解。

长链非编码RNA（lncRNA）调节基因表达，并在发育和疾病（包括癌症）中发挥关键作用。一种重要但仍然不太了解的lncRNA是TERRA（端粒重复RNA），它从端粒转录， 对于端粒维持、基因组稳定性和细胞衰老至关重要。TERRA采用两种结构特征，R-环和G-四聚体（G4s），驱动其生物活性。其失调与端粒功能障碍相关，并在端粒的替代延长（ALT）癌症中显著表现，在这些癌症中，TERRA高度上调并促进端粒重组。在这里，开发了首个使用RIBOTAC（核糖核酸酶靶向嵌合体）技术针对TERRA的小分子。这些化合物选择性地结合TERRA的G4结构并招募RNA酶L，诱导其降解，同时不影响DNA G4和其他G4 RNA。这种选择性是由于与RNA酶L的三元复合物形成以及TERRA中富含的重复G4基序造成的。在HeLa和U2OS细胞（后者代表一种ALT癌症模型）中评估了TERRA-RIBOTAC的效果。TERRA降解，尤其是在7p、13q、15q和20q位点，损害端粒功能并降低克隆形成。使用化学工具操控如TERRA这样的lncRNA为药物开发开辟了新的途径，并加深了对癌症生物学中RNA调控的理解。